Được đặt trong bối cảnh lịch sử nhiều biến động tại miền Nam Việt Nam những năm 1950, Mỹ nhân Sài Thành xoay quanh số phận của 3 người đẹp Thanh Trà, Bạch Trà và Hồng Trà cùng những mối quan hệ xung quanh các cô. Từ đó, phim phản chiếu cuộc sống của Sài Gòn - hòn ngọc Viễn Đông một thời. Ở đó có phù hoa đô hội song cũng có mặt tối nhưng trên hết đã lóe sáng những con người biết sống vì lý tưởng cao đẹp, vì quê hương đất nước.
Trong phim, Hoa hậu Phụ nữ Việt Nam qua ảnh 2006 vào vai Bạch Trà. Sinh trưởng trong một gia đình gia giáo, cuộc sống đủ đầy nhưng Bạch Trà sớm đi theo cách mạng, cô hoạt động tình báo trong một cơ quan do Pháp quản lý. Trái tim của Bạch Trà đã có một hình bóng, song cô phải hy sinh tình cảm riêng để hoàn thành nhiệm vụ mà Cách mạng giao phó.
Hồng Trà (Khánh My thủ vai) vốn đam mê kinh doanh, luôn ý thức thúc đẩy phát triển hàng nội địa, đánh bại hàng ngoại nhập. Sau khi được Bạch Trà giác ngộ, cô trở thành nhà tư sản dân tộc, tích cực đóng góp vật chất ủng hộ cách mạng.
Thanh Trà (Ngân Khánh đóng) là cô gái xinh đẹp nhất nhưng số phận cũng chìm nổi nhất. Sống một cuộc đời nổi loạn, bế tắc, thiếu thốn tình thương, cô trở thành một kỹ nữ nổi tiếng Sài Thành rồi kết thúc cuộc đời trong đau đớn và hối hận muộn màng.
Ngoài 3 nữ diễn viên Dương Mỹ Linh, Khánh My và Ngân Khánh, phim Mỹ nhân Sài Thành còn quy tụ một dàn diễn viên hùng hậu, nổi tiếng như Lê Bình, Thương Tín, Lý Hùng, Huỳnh Đông, Khánh Huyền, Mai Sơn Lâm, Phương Mai...
Phim do NSƯT Lê Cung Bắc đạo diễn, phát sóng vào 20h45 các ngày thứ 2, 3, 4 hàng tuần trên VTV1, bắt đầu từ ngày 7/5/2018.