Mỹ Lan cùng ông xã kết hôn vào tháng 2/2009. Chồng của cô tên Thế Anh, từng sinh sống và làm việc ở Đài Bắc (Đài Loan) trong 8 năm. Dịp Tết năm 2008, Mỹ Lan được văn phòng Kinh tế và Văn hóa Việt Nam tại Đài Bắc mời sang tham gia chương trình mừng năm mới. Chồng cô là đại diện công ty tổ chức tại Đài Loan khi ấy. Ngay từ phút đầu gặp mặt, Mỹ Lan đã nhủ thầm "Đây là người đàn ông mình tìm kiếm". Khi kết hôn, chồng Mỹ Lan đã quyết định hy sinh sự nghiệp đang phát triển để về Việt Nam sống cùng cô và làm lại từ đầu.
Suốt 10 năm chung sống, Mỹ Lan và chồng luôn dành cho nhau sự tôn trọng cùng tấm lòng luôn hướng về gia đình. "Tôi nghĩ thật khó để người ta có thể duy trì mãi mãi một tình yêu nồng cháy và mạnh mẽ đủ để vượt qua mọi khó khăn thử thách trong hôn nhân. Chính ý nghĩ “vì gia đình” sẽ giúp cho mỗi người vượt qua cám dỗ, hiểu điều gì mới là quan trọng nhất trong cuộc đời để bỏ qua những mâu thuẫn, giải quyết xung đột và ở bên nhau. Sự tôn trọng giúp mỗi người có một vị trí “đúng” trong tâm trí và trái tim bạn đời", cô tâm sự.
Trong mắt Mỹ Lan, ông xã Thế Anh là người đàn ông chỉn chu và luôn chăm lo gia đình. Ngoài những lúc làm việc, đi tiếp khách hay tập thể thao, anh dành hết thời gian cho tổ ấm. Chồng cô đặc biệt thích ăn cơm nhà và đưa vợ con đi chơi. Anh cũng tạo ra cho Mỹ Lan sự yên tâm bởi luôn dành sự quan tâm đúng mực cho vợ con, không ham hố rượu chè, cờ bạc. Mỹ Lan cũng khen chồng là "người tự lập, có chí, có tài". Cô nói thêm: "Vợ chồng tôi đều lập nghiệp từ hai bàn tay trắng, không dựa dẫm nhờ vả ai. Có được ngày hôm nay là cả một hành trình phấn đấu, mặc dù mới chỉ là những thành quả bước đầu và còn rất nhiều chông gai, Lan vẫn rất tự hào về phu quân".
Mỹ Lan và chồng có 2 người con. Con gái cả của cô tên Quỳnh Nga, đang học lớp 3, là cô bé sống tình cảm nhưng cá tính cũng rất mạnh. Bé được mẹ nhận xét có năng khiếu nhảy múa và hội hoạ. Con trai út của Mỹ Lan tên Thế Khải, năm sau mới vào lớp 1 nhưng cậu bé đã biết tính toán rất giỏi. Thế Khải cũng rất yêu bóng đá và rất ngưỡng mộ đội tuyển quốc gia Việt Nam. Mỹ Lan tiết lộ cậu bé có thể đọc vanh vách tên các cầu thủ cùng số áo của họ. Hai bé Quỳnh Nga và Thế Khải thường ngày rất hay chành choẹ, chí chóe với nhau nhưng mỗi khi ở xa lại nhớ. Nếu thấy người kia bị đau ốm gì, hai bé lại quay ra an ủi, động viên, dành nhiều sự quan tâm, chăm sóc cho nhau.
Mỹ Lan cho biết công việc MC kiêm biên tập viên ở Đài Truyền hình Việt Nam rất bận rộn nhưng cô không bao giờ lơ là chuyện gia đình. "Tôi là người cầu toàn và cũng là người tự lập từ bé. Hoàn cảnh bất đắc dĩ lắm khi phải đi công tác nhiều ngày, tôi mới nhờ ông bà nội ngoại chăm sóc hộ các con, còn lại sẽ luôn tìm cách để quán xuyến mọi việc trong gia đình, dạy các con học hành, trợ giúp chồng cũng như thăm hỏi bố mẹ hai bên. Tôi luôn chủ động sắp xếp thời gian để cân bằng giữa công việc và gia đình. Điều thiệt thòi lớn nhất ở công việc hiện tại là nó khiến tôi thường vắng nhà trong các dịp lễ. Tuy vậy, tôi luôn cố gắng bù đắp cho chồng, con bằng những dịp khác, khi bớt bận hơn. Nói thật, tôi không đảm đang như nhiều phụ nữ khác nhưng việc bếp núc, chăm lo cho gia đình chắc cũng không tồi đâu", cô cười.
Công việc của Mỹ Lan khiến cô phải tiếp xúc với nhiều người, trong đó có những người đàn ông hào hoa, nổi tiếng. Khi được hỏi chồng có ghen vì điều này, cô trả lời: "Anh ấy có ghen chứ. Tôi nghĩ mọi đàn ông đều ghen nếu thấy vợ thường xuyên gặp gỡ, làm việc chung với những người đàn ông khác, lại toàn người nổi tiếng hay thành đạt. Bằng không, chắc họ yêu vợ không nhiều hoặc có thần kinh thép". Tuy vậy, sau một thời gian dài chung sống, ông xã hiểu hơn về tính cách, lối sống của Mỹ Lan nên dần học cách được cách tiết chế cảm xúc bản thân và có cách ứng xử phù hợp.
Mỹ Lan sinh năm 1985 trong gia đình có 2 chị em gái. Cô là gương mặt quen thuộc tại một số chương trình của VTV như Sao Mai, Sao Mai Điểm hẹn và đặc biệt là các chương trình truyền hình trực tiếp... Mỹ Lan để lại ấn tượng bởi lối dẫn dắt duyên dáng, gần gũi và rất thông minh, cuốn hút.